Химия напряжЕнных азотсодержащих гетероциклов в функциональном молекулярном дизайне

Публикации
Dudik A., Zanakhov T., Galenko E., Novikov M., Khlebnikov A. Azirinyl-Substituted Nitrile Oxides: Generation and Use in the Synthesis of Isoxazole Containing Heterocyclic Hybrids // Molecules. 2025. Vol. 30. № 2834. https://doi.org/10.3390/molecules30132834
Разработана методика получения азиринилзамещенных нитрил-оксидов реакцией 2-(диазоацетил)-2H-азиринов с трет-бутилнитритом с сохранением азиринового цикла. [3+2]-Циклоприсоединение азиринилзамещенных нитрил-оксидов к терминальным ацетиленам приводит к образованию азиринил(изоксазолил)кетонов с различными заместителями в положении 3 азирина и положении 5 изоксазольного фрагмента с выходом 51–91% при комнатной температуре в дихлорметане. Расчеты методом DFT и экспериментальные данные согласуются с предположением об ускорении образования азиринилзамещенных нитрил-оксидов кислотным катализатором. Циклоаддукты нитрил-оксидов с арил/гетарилацетиленами и ДМАД могут быть получены при катализе эфиратом трифторида бора, что значительно расширяет область применения реакции. Расширение азиринового кольца полученных циклоаддуктов позволяет получать широкий спектр структурно разнообразных функционализированных изоксазолсодержащих гетероциклических гибридов. Облучение светом с длиной волны 365 нм индуцирует изомеризацию азиринкарбонильного фрагмента азиринил(изоксазолил)кетонов, ведущую к образованию ряда 3,5’-биизоксазолов с выходом 40–71%, тогда как каталитическая реакция азиринового фрагмента с 1,3-дикетонами открывает путь к пиррол- и изоксазол-содержащим гибридам. 2-(Изоксазол-3-илкарбонил)-3-арилазирины также легко изомеризуются в 3-(оксазол-5-ил)изоксазолы в метаноле в присутствии избытка карбоната калия при комнатной температуре.

Zanakhov T., Galenko E., Novikov M., Khlebnikov A. Diazo Strategy for the Synthesis of Functionalized Naphtho[2,1‑d]oxazoles. The Journal of Organic Chemistry. 2025. Vol. 90. 10858−10868. https://doi.org/10.1021/acs.joc.5c01282
(Оксазол-4-ил)замещенные 2-диазо-1,3-дикарбонильные соединения синтезированы путем расширения азиринового цикла алкил-2-диазо-3-оксо-3-(2H-азирин-2-ил)пропаноатов трифторуксусным ангидридом (TFAA). Полученные алкил-2-диазо-3-оксо-((5-арил/гетарил-2-трифторметил)оксазол-4-ил)пропаноаты подвергаются катализируемому Rh(II) превращению в эфиры 4-гидроксинафто[2,1-d]оксазол-5-карбоновых кислот путем формального внедрения металлокарбена в ароматическую связь C−H. Реакция протекает эффективно и селективно с вицинальными незамещенными, 2/3/4-монозамещенными и 3,4-дизамещенными бензольными кольцами, а также с 2-тиенильным кольцом диазосубстрата. Заместитель в положении 4 алкил-4-гидроксинафто[2,1-d]оксазол-5-карбоксилатов может быть легко заменен путем превращения ОН-группы в трифлат и последующих реакций кросс-сочетания с высокими выходами. Циклизация продукта кросс-сочетания Соногаширы, промотируемая кислотой Льюиса, открывает путь к производным 7H-бензо[7,8]изохромено[5,6-d]оксазол-7-она с новым гетероциклическим скелетом.

Galenko E., Bodunov V., Taishev A., Novikov M., Khlebnikov A. Synthesis of Azirinyl Ethynyl Ketones and Their Use in the Preparation C(O)CCR-Substituted NH-Pyrroles/NH-Imidazoles and Azole−Azine/Azole−Azole Heterocyclic Hybrids // The Journal of Organic Chemistry. 2025. Vol. 90. 3334–3348. https://doi.org/10.1021/acs.joc.4c02970
Азиринил-замещенные сопряженные иноны были впервые синтезированы реакцией литиированных ацетиленов с 2H-азирин-2-карбонилхлоридами. Азиринилэтинилкетоны, содержащие только заместитель C(O)CCR в положении 2 азиринового кольца, являются хорошими предшественниками для получения α−C(O)CCR замещенных NH-пирролов и 5-[C(O)CCR]-замещенных NH-имидазолов, селективно реагируя только по азириновому фрагменту с 1,3-дикетонами и ариламидинами соответственно. Различные N-гетероциклические гибриды (пиррол-пиримидин, имидазол-пиримидин, пиррол-изоксазол, имидазол-изоксазол, пиримидин-пиррол-тиофен, пиррол-пиримидин-тиофен, имидазол-пиримидин-тиофен, изоксазол-пиррол-тиофен) были получены на основе ортогональных или домино-реакций азирина и фрагментов C(O)CCR азиринилэтинилкетонов.

Zanakhov T., Galenko E., Novikov M., Khlebnikov A. Cyclocondensation of 2‑(α-Diazoacyl)‑2H‑azirines with Amidines in Diazo Synthesis of Functionalized Naphtho[1,2‑d]imidazoles // The Journal of Organic Chemistry. 2024. Vol. 89. 8641−8655. https://doi.org/10.1021/acs.joc.4c00598
Разработан диазоподход к получению функционализированных производных нафто[1,2-d]имидазола. Он включает новую реакцию ариламидинов с 2-(α-диазоацил)-2H-азиринами, приводящую к образованию 5-арил-4-(α-диазоацил)-1H-имидазолов в мягких условиях с хорошими выходами. Механизм аннелирования азиринов амидинами обсуждается на основе расчетов DFT. Реакция протекает необычным образом, с разрывом связи C−C азирина, что позволяет перенести арильный заместитель с ариламидина в положение, соответствующее ключевому интермедиату синтеза нафто[1,2-d]имидазола. В условиях термолиза 5-арил-4-(α-диазоацил)-1H-имидазолы претерпевают перегруппировку Вольфа с последующей селективной 6π-циклизацией промежуточного кетена с образованием 3H-нафто[1,2-d]имидазолов с различными заместителями в положениях 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9. Кроме того, возможно варьирование заместителей в положении 5 нафто[1,2-d]имидазолов за счёт образования трифлатов и последующих реакций кросс-сочетания. Еще один гетероциклический фармакофорный скелет, 3H-фуро[3′,2’:3,4]нафто[1,2-d]имидазол, был сконструирован из метил 5-гидрокси-3H-нафто[1,2-d]имидазол-4-карбоксилатов в однореакторном режиме с использованием O-алкилирования фенацилбромидами с последующим внутримолекулярным ацильным замещением, вызванным основанием, при комнатной температуре с высокими выходами.

Galenko E., Novikov M., Bunev A., Khlebnikov A. Acridine–Isoxazole and Acridine–Azirine Hybrids: Synthesis, Photochemical Transformations in the UV/Visible Radiation Boundary Region, and Anticancer Activity // Molecules. 2024. Vol. 29. № 1538. https://doi.org/10.3390/molecules29071538
Простые в обращении гидрохлориды N-гидроксиакридинкарбимидоилхлорида были синтезированы в качестве удобных прекурсоров нитрил-оксидов для получения производных 3-(акридин-9/2-ил)изоксазола посредством 1,3-диполярного циклоприсоединения к терминальным алкинам, 1,1-дихлорэтену и акрилонитрилу. Также были синтезированы азирины с акридин-9/2-ильным заместителем, присоединенным непосредственно или через 1,2,3-триазольный линкер к атому углерода азирина C2. Было обнаружено, что трехчленные циклы гибридов акридина и азирина устойчивы к облучению в пограничной области УФ/видимого света, несмотря на их длинноволновое поглощение в области 320–420 нм, что указывает на невозможность использования акридинового фрагмента в качестве антенны для передачи световой энергии с целью получения нитрил-илидов из азиринов для фото-клик циклоприсоединения. Гибриды акридина и изоксазола, связанные по положениям C9–C3 или C2–C3, под действием синего света претерпевали присоединение к акридиновой системе таких растворителей – доноров водорода, как толуол, о-ксилол, мезитилен, 4-хлортолуол, ТГФ, 1,4-диоксан или метил-трет-бутиловый эфир, с образованием соответствующих 9-замещенных акриданов с хорошим выходом. Синтезированные гибриды акридина и азирина, акридина и изоксазола проявили цитотоксичность как по отношению ко всем протестированным линиям раковых клеток (HCT 116, MCF7 и A704), так и к нормальным клеткам (WI-26 VA4).

Zanakhov T., Galenko E., Novikov M., Khlebnikov A. Divergent Diazo Approach toward Alkyl 5/4-Hydroxy‑3H‑benzo[e]indole-4/5-carboxylates // The Journal of Organic Chemistry. 2023. Vol. 88. 13191–13204. https://doi.org/10.1021/acs.joc.3c01413
Разработан дивергентный диазоподход к получению алкил 5/4-гидрокси-3H-бензо[e]индол-4/5-карбоксилатов. Реакция 1,3-дикетонов с алкил 2-диазо-3-оксо-3-(2H-азирин-2-ил)пропаноатами, катализируемая Co(acac)₃ или Ni(acac)₂, даёт различные алкил 3-(1H-пиррол-2-ил)-2-диазо-3-оксопропаноаты с хорошими выходами. Последние подвергаются перегруппировке Вольфа с последующей 6π-циклизацией промежуточного кетена с образованием алкил 5-гидрокси-3H-бензо[e]индол-4-карбоксилатов, содержащих различные заместители в положениях 1, 2, 7 и 8, а также производных метил 4-гидрокси-6H-тиено[2,3-e]индол-5-карбоксилатов и метил 5-гидрокси-7H-бензо[c]карбазол-6-карбоксилата при термолизе или катализе Rh₂(OAc)₄Изомерные бензоиндолы, алкил 4-гидрокси-3H-бензо[e]индол-5-карбоксилаты, были получены путем Boc-защиты пиррольного азота алкил 3-(1H-пиррол-2-ил)-2-диазо-3-оксопропаноатов с последующим внутримолекулярным формальным введением карбена в ароматическую связь C−H, катализируемым Cu(OTf)₂. Гидроксильная группа алкил 5/4-гидрокси-3H-бензо[e]индол-4/5-карбоксилатов, образуя соответствующие трифлаты, позволяет вводить различные заместители в положение 5/4 бензо[e]индолов с помощью реакции кросс-сочетания и даже получать новый гетероциклический скелет, бензо[k]пирроло[2,3-i]фенантридин, посредством тандемной реакции Сузуки/нуклеофильного ацильного замещения.

Список публикаций